痛风是男性关节炎最常见的发病原因且高度遗传,它为何如此难治

王昱,张卓莉。痛风难治的原因和治疗现状[J]。中国医学前沿杂志(电子版),2014,6(10):11-15。

作者单位:北京大学第一医院风湿免疫科

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痛风作为一种最常见的晶体沉积性疾病,可导致关节炎症。目前认为其病因是持续升高的尿酸超过单尿酸盐沉积的饱和度(约404μmol/L),从而形成晶体[1] 。流行病学研究显示,美国成人痛风发病率约为1%~2%,男性发病率为5.9%,女性为2%[2]。欧洲成人痛风发病率约为1%~2%[3- 5]。老年男性痛风发病率高达7%,85岁以上女性发病率为3%[4,6]。痛风是男性关节炎最常见的发病原因之一,具有高度的遗传性,相关危险因素包括代谢综合征(肥胖,高血压,脂代谢异常和糖代谢异常),慢性肾功能受损以及药物(利尿剂等)。

在所有慢性关节炎中,痛风是目前被最充分了解的疾病,也是最有可能消除病因的疾病。它是一种由于持续高尿酸血症而导致晶体沉积的疾病,通过减少尿酸盐晶体的沉积,有可能将痛风'治愈'。在37℃生理情况下,尿酸盐的饱和度约为404μmol/L(6.8 mg/dl)。疾病的初始阶段表现为无症状高尿酸血症,在关节中悄悄地形成尿酸钠晶体[7-9]。随着病情进展,痛风发作,出现相应临床症状。首次发作表现为急性,自限性发作剧痛的关节滑膜炎,是由于晶体从关节软骨上脱落进入关节腔所致[9]。慢性亚临床晶体引起的炎症以及充满了晶体的痛风石所致的机械作用可以作用于关节软骨和骨,导致不可逆的关节损伤以及相关症状,形成慢性痛风[9,10]。

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降尿酸治疗的目的是预防尿酸盐晶体的沉积,可以通过使血清中尿酸低于饱和度,达到增加晶体溶解的目的[11]。近期发表的指南对痛风患者的血尿酸控制目标界定不完全一致,英国风湿病协会指出痛风控制的目标值应为血尿酸水平<300μmol/L(5 mg/dl)[12],而欧洲风湿病联盟则认为其目标值应为血尿酸水平<360μmol/L(6 mg/dl)[11]。

流行病学调查显示,仅一小部分痛风患者接受了充分治疗。未达标的治疗反映了患者对痛风的消极看法。该病是由于患者暴饮暴食和过度饮酒所致,且既往常把痛风描述为一种良性的甚至是滑稽的状况。医师更关注痛风的急性发作,而不是把它看作慢性逐渐进展的晶体沉积疾病。因此降尿酸治疗常常不充分,且药物剂量使用不足。随着近年痛风流行病学调查的增多,国外专家分析了目前影响痛风治疗的主要原因,以供临床参考。

多数观点认为痛风是一种自限性的良性疾病,并不严重。既往认为痛风与男性酒精摄入过多有关,油腻食物,酒精摄入都是造成该病的主要原因。即使在现代,医师及痛风患者均认为自律性差是罹患该病的主要原因,而痛风本身是其应得的 '报应'。

XX近期流行病学研究显示不良生活方式,低收入与痛风发病有关[13],且绝不是痛风的唯一危险因素。实际上,基因因素在原发性痛风发病中发挥了重要作用[14]。当血尿酸水平升高时,多数痛风患者的基因决定了他们无法增加肾脏的尿酸排泄,同时分子生物学研究显示的确存在某些单核苷酸多态性,如SLC2A9,ABCG2,SLC17A1,SLC22A11,12 ,SLC16A9,GCKR,LRRC16A等,均是与尿酸水平高度相关的因子[15]。

多数人认为痛风急性发作,持续数天,但在长期的无症状性发作间期并不是没有任何事件,在关节中会出现晶体沉积。同时痛风存在慢性炎症,关节破环,运动功能下降以及健康质量下降等问题[16-18]。目前逐渐增多的证据显示,痛风和高尿酸血症与心,肾疾病,预期寿命缩短相关,但既往对此认识不足[19]。上述关于痛风的旧观点造成患者的负性态度,他们不愿意接受痛风的诊断,且治疗亦不充分,患者常怀负罪感,想象医师认为他们的疾病完全是自作自受,并不会认真诊治[20]。因此导致患者低估长期降尿酸治疗消除致病性晶体的重要性,治疗的依从性很差[21,22]。

2.1医师因素

由于痛风的发病率高,有效的治疗方法很普及,绝大多数患者在基层医院就诊和治疗,并不会就诊于专科医院[23]。但是,多数社区医师并不了解痛风的发病机制和正确的治疗方法,对痛风的诊治存在一定误区[24]。

2.2缺乏对痛风的培训

XX在美国医师培训系统中,痛风是其他骨关节疾病的一个被忽视的部分,很少参与医学课程和家庭医师培训课程。此外,由于痛风很少发生在教学医院,居民对痛风的知识和经验有限[21]。中国也存在类似的情况。医学教育课程通常关注疾病的新发展以及新的治疗和药物。在过去的几十年里,痛风没有取得多大进展,仍缺乏有效的治疗药物。直到最近,一种新型的降尿酸药物被引入,痛风的主题出现在一些学术会议上。痛风内容很少涉及教科书和教科书。临床医生认为痛风不是一种严重的疾病,因此缺乏研究兴趣[23]。

2.3诊断方法不理想

关节液中硫酸单钠晶体的出现是诊断痛风的金标准。然而,在临床实践中操作并不方便,可行性差[25]。对于大多数社区医生而言,疾病的诊断通常基于先前的高尿酸血症。然而,在痛风的急性发作中,血尿酸水平往往是正常的,其他关节疼痛的原因也可能发生高尿酸血症,因此使用血尿酸水平作为诊断标准具有有限的参考价值[26]。

2.4低估长期并发症

医生和患者经常关注如何控制急性痛风的发作,而不是长期治疗以消除柠檬酸钠单钠并防止关节破坏[27]。医生还经常低估受影响关节的有限活动和功能障碍及其对生活质量的影响[18,28-30],他们指导患者纠正不良习惯和危险因素,并减少非甾体类抗炎药的使用。急性期减轻痛风发作,但很少注意患者的持续晶体沉积和关节损伤[20],因此长期尿酸减少治疗尚未引起重视。需要强调早期发现高尿酸血症,并继续控制血尿酸水平低于目标值。此外,由于痛风的发病率增加,并且是心脏和肾脏疾病的独立危险因素,因此有必要在疾病早期进行干预以避免长期并发症[31,32]。

2.5治疗达不到标准

即使开始尿酸治疗,医生通常使用固定剂量并且不增加剂量以达到期望的目标值。因此,大多数痛风患者尚未得到充分治疗,尿酸结晶的沉积仍在继续[33]。血尿酸水平需要降低到360μmol/L以下才能溶解晶体。血尿酸水平越低,蚜虫溶解越快[34],患者可“治愈”,不再发生急性发作,关节内无结晶沉积[1,11]。血尿酸水平可用作监测痛风病情和治疗充分性的有效指标[11,21]。当患者知道血尿酸的目标值和治疗目的时,治疗的主动性和依从性将得到很大改善[21]。

2.6患者需要更多的教育

尿酸减少是痛风治疗的关键,有效的降尿酸治疗可以减少痛风和其他并发症的急性发作[35]。然而,当开始降低尿酸治疗时,经常会发生急性痛风发作,这可能与关节中尿酸浓度的突然下降有关,导致尿酸盐结晶的重塑[28]。尿酸降低开始时急性痛风的发作是导致长期治疗依从性差的主要原因[36-39]。

临床上,固定药物剂量通常用于尿酸降低的初始治疗,并且不进行预防癫痫发作的治疗,从而大大降低了患者治疗的依从性。患者认为药物治疗无效且无法耐受。医生需要仔细向患者解释治疗的不同阶段和预防性治疗的重要性,更重要的是,长期尿酸减少的目的和预期效果。

简而言之,仍存在许多干扰痛风有效治疗的问题,并且在临床实践中是常见的。医生和患者对于研究疾病的本质至关重要。新药的出现和证据为痛风的成功治疗打开了新的大门,并希望在未来的临床实践中为患者带来更多的益处。

研究显示痛风患者对尿酸治疗依从性差[22,40],这可能与慢性病的长期治疗有关[41]。有必要对患者进行专科疾病教育,这有助于“治愈”痛风。近年来的临床研究表明,痛风患者并不是达到指南中提到的治疗目标值的理想选择。 FACT研究显示,与非布索坦和别嘌呤醇相比,62%的非布索坦(120 mg)组达到了尿酸顺应性,但只有21%的别嘌呤醇(300 mg)组符合标准[37]。另一项研究显示,22%至88%的别嘌呤醇组患者达到了尿酸水平<360μmol/L的治疗目标[39,42-44]。日本的一项随机研究显示,70%的高尿酸血症患者(包括痛风)可以达到血尿酸水平[45],别嘌呤醇200 mg/d可以达到60%-70%的患者。上述结果表明,不同的种族和体重指数可能导致不同的测试结果。然而,目前各种治疗方法都显示痛风患者依从性差,因此有必要对痛风患者进行全面教育,强调和解释合理治疗的重要性,治疗的预期价值和不良反应。

目前,我国对痛风的关注程度还远远不够,并且没有大规模的临床随访研究数据。 Wall等[46]发现只有30%至40%的痛风患者血尿酸水平>360μmol/L(> 6 mg/dl)。此外,美国风湿病学会开发的痛风指南建议将血尿酸水平降至<300μmol/L,以加速尿酸盐晶体的溶解,改善痛风的症状和体征,并减少痛风石的体积( B类证据))[47]。 Conway等[48]对爱尔兰风湿病痛风患者的研究表明,患者依从性差,只有35%~58%的患者能够遵循指南。 Rees等[49]通过充分解释和教导痛风患者,大大提高了患者对降尿酸治疗的依从性。 92%的患者在12个月随访时血尿酸水平<360μmol/L,85%。患者可以达到<300μmol/L的血尿酸水平。之前的随访研究表明,适当的治疗将更有效地控制长期疾病[50]。但是,中国没有针对痛风患者的治疗数据。因此,应重视对中国痛风患者治疗依从性的观察和研究。

痛风的有效治疗受多种因素的影响。在尿酸降低的初始治疗中,超过50%的患者可能有痛风发作(尤其是并发症较少的年轻患者),并且患者的治疗依从性差。患者通常不了解疾病发作的规律,非风湿病学家对痛风和很少有兴趣的人有很好的理解,所有这些都可能导致患者依从性降低。有效监测治疗有助于改善结果并优化健康资源。然而,临床研究表明,患者对医生处方的依从性在实际情况中并不好[22]。除了干预急性痛风患者的症状和生活方式外,还必须注意疾病的危险因素。几乎所有痛风患者都需要长期减少尿酸。目前有很多证据可以基于临床治疗决策,以及一些基于证据的治疗指南[11,12,51]。靶向治疗已成功应用于多种疾病,如类风湿性关节炎和糖尿病,以成功改善患者的预后[52]。作为一种可治愈的慢性疾病,痛风靶向治疗的途径与公布的指南一致,并且有可能改善痛风患者的预后。

当向患者和医生询问痛风治疗是否足够时,两种反应是不一致的,医生通常认为治疗是充分的,患者认为治疗无效,并要求终止治疗[53] 。医生愿意通过充分解释痛风的原因,慢性痛风引起的关节损伤,危险因素和预后,可以使用的治疗方案以及消除晶体的方法来接受降尿酸治疗。治疗依从性更好。超过90%的患者愿意完成超过1年的治疗。

2012年美国风湿病学会关于降低尿酸盐疗法的痛风指南的指导原则是血尿酸水平<360μmol/L(A级)[47]。简单的降尿酸治疗可以获得临床益处,使患者得到有效治疗[11,12,50]。本院风湿病门诊和免疫学门诊痛风患者的数据显示,通过充分的患者教育和对疾病相关知识的解释,患者可以大大提高他们对降尿酸治疗的依从性。大多数患者可以在指南中达到推荐的治疗方案。目标值[11,12]。

虽然痛风是一种常见疾病,但其标准化治疗并不理想。将来,需要多学科的参与。在风湿病学家的指导下,我们可以改善痛风的个体化治疗,包括教育,生活方式指导和尿酸降低治疗,使痛风患者的血尿酸水平达到标准。

参考文献(略)

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